药理学总论

  

  总 论

  

  一、概 述

  

  (一)药物的概念

  

  药物是人类用来和疾病作斗争的物质,用以预防、治疗和诊断疾病。在长期的畜牧生产实践中,药物亦用于防治牲畜疫病及促进生产效能。药物超过一定的剂量或使用方法不当,对机体也能产生毒害作用。这种能对机体产生毒害或致机体死亡的物质,称为毒物。药物与毒物之间没有明显的界线,但在应用时必须加以识别和注意。

  

  (二)我国药物学发展简史及成就

  

  药物学是研究药物全部知识的科学。我国劳动人民在长期的生产实践中,创造了祖国的医药学。公元前234—223年,《世本》已有“神农和药济人”的记载。由于古代十分重视草药的作用,在公元前1世纪左右已把“本草”作为对药物的总称,即含有以草类治病为本的意思。公元1世纪,《神农本草经》是我国第一部药学专著,它系统地总结了我国古代劳动人民所积累的药物知识。共载有动、植及矿物的药物365种,按药性分为上品(无毒)、中品(有毒)、下品(多毒)。对每种药的产地、性质、采集及主治病症都有详细记载,对药物的相互配合使用及简单的制剂也做了概述。其中以人药居多,亦提供一些专用兽药。随后,由于时间的推移及实践的深入,药物的知识不断丰富,《神农本草经》的内容已远远不能满足人民的需要。公元6世纪,陶弘景把前人积累的经验和知识搜集起来,共得药物730种,整理成《本草经集注》。它改变了用无毒、有毒和多毒这些容易引起差错的分类法,按药物的自然属性,分为草、木、米食、虫兽、玉石、果蔬和有名未用等七类,还根据治疗属性进行了分类,如祛风药等的分类法。由于其便于临床参考,对于医药学的发展起了促进作用。

  

  公元7世纪的唐代是我国封建文化高度发展的时期。公元659年,由宫廷主持的(新修本草)总结了一千多年来药物学知识,征集了各地实物标本,绘制成图,共载药物844种,分为9类。对药物的性质、制药及用途都作了详细的描述。它是我国第一部药典,也是世界上最早的一部国家药典,比西欧最早的意大利佛罗伦斯药典(1494年)还早800多年。药典的颁布,对药名的统一、药性的订正、药物的发展都有积极的促进作用。

  

  古代药物学的发展,到明代达到高峰。当时国内外商业及交通发达,药物学知识不断得到丰富和补充。著名科学家李时珍(1518—1593)通过毕生努力,深入实践,埋头苦干,并向群众学习,终于著成举世闻名的《本草纲目》(1578)。该书共五十二卷,分十六部,六十二类,记载药物1892种。首标正名叫作纲,名家注释叫作目;其次是集解、辨疑、正误,再次是气味、主治、附方。其中对兽医药物及有毒植物亦有详细阐述。书中纠正了前人许多错误,并以唯物主义态度,批判当时方士道家妄图通过炼丹求得长生不老药物的谬论邪说。这部著作的特点还在于内容上涉及古代自然科学许多领域,如动物、植物、矿物、化学、地质、农学、天文、地理等,被誉为中国古代的百科全书(达尔文),外国学者将其译成日、法、德、英等国文字,流传很广,对后世科学发展影响很大。明代喻本元和喻本享所著兽医巨著《元享疗马集》(约1608年),总结了先代兽医宝贵经验,共分九卷,载药400多种,方400余个,成为了我国民间兽医的宝贵文献。

  

  近代药物学研究成果的代表作有清代赵学敏的《本草纲目拾遗》(1765),其中新添药物716种。吴其浚的《植物名实图考》及《植物名实图考长编》;陈存仁的《中国药学大辞典》(1935)等都是在《本草纲目》的基础上整理补充的。随着人民群众的实践经验不断丰富和药物学研究不断发展,药物学被分为不同研究对象而又互相联系的学科。如研究原料药物的药材学,研究药物性质及合成的药物化学,研究制药及调剂的药剂学及研究药物对机体作用的药理学,研究有毒物质及毒害作用的毒物学及毒理学等。

  

  (三)现代药理学进展概况

  

  本草学和药物学中药理学知识是前人经验的总结。从经验阶段上升为现代药理学,需要运用科学的理论和方法进行整理提高。过去,药理学是在实验生理学的基础上,应用整体、麻醉动物及离体器官进行药理研究。这时,药理学只停留于作用现象的描述,对药物的基本作用方式并不清楚。本世纪五、六十年代以来,由于物理学、化学的基本理论和技术的巨大进展,特别是生物化学、生物物理学的进步,对药理学的影响极大,并由此产生许多新的分科。除原有的药效学(Pharmacodynamics)、毒理学(Toxicolo-Sy)、化学治疗学(Chemical Therapy)外,还出现了生化药理学(Biochemicalpharmacol-ogy)、化学药理学(Chemicalpharmacology)、分子药理学(Molecalarpharmacology)、临床药理学(Clinicalpharmacology)、药物代谢动力学(Pharmacokinetics)等重要分科。学科的不断分化,说明现代药理学与其他学科的联系协作大为增加。分科的专业化程度愈来愈高,使其与有关学科如药物化学、分子生物学、生物统计学等的相互关联、相互促进更显密切。

  

  随着生物化学、分子生物学渗透的结果,产生了生化药理学、分子药理学。这使得药理学研究从整体、器官、组织功能进入亚细胞及分子水平去探讨药物和机体间互相作用的关系。近代科学技术的进展,已使物质的合成能力相当完善,对机体高分子组成及功能,由于采用了象电子显微镜、各种色谱、X线衍射等先进技术,在生物膜、受体、核酸结构和遗传密码方面也获得了突破和基本的了解。这些成果为在亚细胞及分子水平研究药物作用的规律提供了基础。药物的作用与机体的功能是极其复杂的。但在分子水平上,它们间的关系又是相对地简单,即药物小分子和生物高分子中的一部或基团(受体或活性中心)的互相作用。

  

  现代药理学的基本课题有如下四个方面:研究剂量与生物效应的关系;研究药物作用的部位和机理;研究药物的吸收、分布、转化及代谢的规律;研究药物化学结构与生物活性的关系。这些课题的研究,对探求药物作用的机理和寻找新药,特别是寻找对人类威胁最大的疾病的治疗药物具有巨大的指导意义。

  

  (四)兽医药理学的定义、内容和任务

  

  兽医药理学(Veterinafypharmacol08y)是研究药物与动物机体相互作用规律的学科。它是兽医专业基础课程,又是密切结合临床,指导合理治疗的应用学科。因此,兽医药理学既与家畜生理学、动物生物化学以及数学、有机化学互相关联,又与微生物学、寄生虫学、临床各学科紧密配合,构成专业学科间的分工。

  

  兽医药理学的内容主要包括药物的体内过程、药理作用和应用范围,此外还有药物的来源或性状、化学结构、制剂、用法和剂量等。

  

  兽医药理学的任务是把药理学的基本理论和畜牧生产与兽医实践结合起来,充分发挥药物的防治疾病和促进生产的作用,为畜牧业生产的发展服务。在实验方法上,既要综合运用药理学的古典方法,也要介绍新技术。同时,必须进一步开展科学研究,如研究药物的体内过程,以便从理论上指导合理用药和新药评价;研究对群发病和多发病的化学治疗;研究前列腺素等生物活性物质在畜牧生产上的应用;研究常用药物在畜体或畜产品中的残留;研究中草药制剂、成分与疗效等等。只有通过教学与科研的相互促进,专业队伍在数量上和质量上不断扩大和提高,理论性和生产性的研究成果不断深入和丰富,我国畜牧兽医事业才能蓬勃地发展。

  

  兽医药理学是药理学的一门分科。它与现代医学的各个方面有着密切的联系,例如临床前的药理试验、动物食品中的药物残留、动物疾病模型的实验治疗、毒物鉴定与毒理研究等等,都与兽医药理学和毒理学有关。现代科学发展的基本动向是分工愈来愈专业化,但同时又强调各个学科间的联系和促进。因此,兽医药理学的发展必然会加快兽医学和医学前进的步伐,从而更有利于加快我国的科学技术现代化的实现。

  

  二、药物的制剂与处方

  

  (一)药物的来源

  

  二千多年前的《山海经》已经明确提出,药物包括植物、动物和矿物三类。这些属于天然状态、加以简单调制而成的药物,称为生药。研究各种生药的来源、形状、组织、成分、鉴别、应用的学科称为生药学(Phamacognosy)。近代生药学由于化学的进步,通过分析、提纯,使生药研究有了很大进展。同时,根据生药的化学结构进行合成,产生许多人工合成药物。40年代初期,青霉素的出现使人们从自然界中寻找各种微生物,并通过分离培养,产生有医疗作用的抗生素。目前有些抗生素已经可以用合成和半合成的方法生产。因此,药物的来源基本上可分为动物、植物、矿物、合成药物及抗生素五类。

  

  (二)植物药的有效成分

  

  植物药含有多种化学成分,但并非所有化学成分都能产生防治疾病的效能。根据劳动人民的长期实践经验与现代科学的发展水平,植物药中的化学成分可分为有效成分及无效成分两类。有效成分是指具有医疗效用的或生物活性物质,如小蘖碱、洋地黄毒苷、樟脑等。有效成分都能用一定的分子式或结构式表示,并具有一定的熔点、沸点、旋光度、溶解度等理化常数,又称为有效单体。尚未提纯成为单体而是混合物的,则称为有效部分。有效部分代表源来自中药的药效,它是寻找有效成分及制备各种药物剂型的必要途径。无效成分是指与有效成分共同存在的其他化学成分,如糖类、酶、油脂、蛋白质、树脂、色素、无机盐等。但是,有效成分和无效成分的划分不是固定不变的。如黄酮类化合物,过去认为是无用的色素,后来实践证明,许多黄酮类化合物具有多种生物活性及治疗疾病的作用。因此,对植物药的化学成分,必须全面地加以分析,而不能孤立地、静止地对待。只有对植物药化学成分的性质比较全面的了解,才能提取其有效成分而除去其无效成分。

  

  植物药中所含有的有效成分非常丰富,因此研究植物药的有效成分及其在机体内的代谢过程,研究有效成分的化学结构与疗效、毒性关系等对发挥药物的防病治病作用,弄清药物防治疾病的原理具有重要意义。

  

  1.生物碱(Alkaloids) 是生物界中一种含氮的碱性有机化合物。大多数生物碱有复杂的环状结构,氮原子多在环内。大多数生物碱几乎不溶或难溶于水,能溶于氯仿、、酒精等有机溶剂,亦能溶解于稀酸的水溶液而生成盐类。生物碱盐类多易溶于水,不溶或难溶于有机溶剂。通常利用这些性质从植物药中提取和分离生物碱。小檗碱、麻黄碱、咖啡因等生物碱是植物药中重要的有效成分,大多具有特殊的生物活性。

  

  2.苷类(Glycosides) 又称配糖体,是一类可被稀酸或酶水解产生糖和非糖部分的化合物。非糖部分常称为苷元(配基),是多种多样的化合物。苷类大多可溶于水、乙醇,难溶于苯或醚中。苷原一般易溶于有机溶剂,难溶于水。苷的种类很多,有强心苷、黄酮苷、蒽苷、皂苷、氰苷、香豆精苷、酚苷等。由于所含苷原不同,各类苷都有不同的生物活性。苷在植物中分布较广,是一类重要的有效成分:

  

  3.有机酸(Organic Acids) 在植物中也广泛存在,所有植物的酸分子中都有羧基,故呈酸性反应。常见的有机酸有枸橼酸、苹果酸、琥珀酸、草酸等,它们除少数以游离状态存在外,一般都与钾、钙、镁等金属离子或生物碱结合成盐。其钠盐、钾盐等一价金属盐多易溶于水,多数二价或三价金属盐则较难溶于水。多数植物的有机酸能溶于酒精或等有机溶剂,但难溶或不溶于石油醚。

  

  4.挥发油(Volatile Oil) 在植物界分布很广,尤其是种子植物居多。它是一类可随水蒸汽蒸馏、与水不相混合的挥发性油状产物的总称。挥发油由多种化合物组成。油中的香气成分大多是分子中含氧的萜烯、芳烃、醇、醛、酮、酯、酚、酸、醚等。挥发油为无色或微黄色的透明油状液体,具有香气。在常温中能挥发。在水中溶解度极小,但能使水具有挥发油香气,如薄荷水。挥发油易溶于有机溶剂及脂肪中。在临床上,挥发油具有驱风、祛痰、强心、利尿、抗菌、消炎、镇痛、健胃等多种作用。

  

  5.氨基酸(Amino Acids) 是广泛存在于生物中的一种含氮物质,分子含有氨基及羧基。根据分子结构中氨基和羧基数目不同,其水溶液可呈现中性、酸性或碱性。植物药的氨基酸多为。氨基酸,大多是左旋的无色晶体,能溶于水。使君子含的使君子氨酸(驱蛔药)及南瓜子含的南瓜子氨酸(驱绦药)都是植物药的有效成分。

  

  6.鞣质(Tannin)或鞣酸(Tannic Acids) 为一类分子比较大、可与蛋白质结合成不溶于水、沉淀的多元酚类衍生物的总称。具有涩味及收敛性,内服可作止泻药。与生物碱盐、重金属盐水溶液结合生成沉淀。内服可作生物碱及重金属中毒的解毒药,外用作为止血、烧伤用药。`

  

  (三)药典和兽医药品规范

  

  药典(Pharmacopoeia)。是一个国家药品规格标准的法典,由国家编纂,并由政府颁布施行。药典具有法律的约束力。药典收载功效确切、副作用较小、质量较稳定的常用药物和制剂,并规定其质量标准、制备要求和检验方法等,作为药品生产、供应、检验和使用的依据。它在一定程度上反映国家药品生产、医疗和科技水平。

  

  中国药典新版的内容分为两部,一部是中草药,二部是化学药品,共收载中西药品1 925种。其中中草药1152种,化学药品773种。药典的“一部”与“二部”各以凡例、正文与附录三部分组成。

  

  中国药典自1953年、1963年出版以来,随着医药科学的进展,药物生产水平的提高,对保证药品质量,保障人民健康起了一定的作用。十五年来,我国医药事业有了很大的发展,生产工艺不断革新,检验技术不断提高,特别是应用中草药的群众运动蓬勃开展,中西医药结合的新成果不断涌现。因此,从1972年起,我国在有关部门的主持领导下,充分发动和依靠群众进行编写新药典的工作。新版药典反映丁我国的民族化、科学化和大众化的特点。

  

  《兽医药品规范》是我国制定和颁布关于兽医药品标准的法典。由于我国畜牧事业的蓬勃发展,必须制定保障及促进畜牧生产所需的兽医药品标准。我国农业部于1965年召开修订《兽药规范》会议,1968年颁发《兽药规范》(草案),1978年重新修订《兽药规范》一部并制订了《兽药规范》二部(草案)。

  

  (四)制剂及剂型]

  

  制剂是指根据药典或药品规范将药物制成一定规格的药制。例如盐酸黄连素注射液、敌百虫片等都是制剂。

  

  剂型是药物经加工制成适合防治疾病应用的一种形式,一般指制剂的剂型,例如注射剂、软膏剂、片剂等各种类别。

  

  目前按形态分类,剂型可分作液体剂型、半固体剂型、固体剂型等。由于每类剂型的形态相同,其制法特点和医疗效果亦相似,如液体制剂多需溶解,半固体制剂多需融化或研匀,固体制剂多需粉碎及混合。疗效速度以液体制剂为最快,固体较慢,半固体多作外用。

  

  1.液体剂型

  

  (1)芳香水剂(Aquae Aromaticae):一般指芳香挥发性药物(多半为挥发油)的近饱和或饱和水溶液,如薄荷水、樟脑水等。

  

  (2)醑剂(Spiritus):一般指挥发性有机药物的乙醇溶液;挥发性药物多半为挥发油。凡用以制备芳香水剂的药物一般都可以制成醑剂外用或内服。挥发性药物在乙醇(60%~?90%)中的溶解度一般都比在水中大,所以在醑剂中挥发性药物的浓度比在芳香水剂中大得多。如樟脑醑,芳香氨醑等。

  

  (3)溶液剂(Liquores):溶液剂一般指化学药物的内服或外用澄明溶液,药物呈分子或离子状态分散于溶媒中。溶液剂的溶质一般均为不挥发性化学药物,其溶媒多为水,如高锰酸钾溶液。但也有不挥发性药物的醇溶液或油溶液,如维生素A油溶液。

  

  (4)煎剂(Decocta)及浸剂(1nfusa):煎剂及浸剂均为生药的水浸出制剂。煎剂一般为生药加水煎煮一定时间,去渣内服的液体剂型。浸剂是生药用沸水、温水或冷水浸泡一定时间去渣使用。由于生药多含鞣质,用铁制容器可生成蓝黑色化合物,故制备煎剂及浸剂时,宜用陶瓷容器。芳香性药物在煎煮时,容易挥发降低药效,宜在最后几分钟加入。煎剂及浸剂易长霉菌,宜临用前配制,不能贮存,如槟榔煎剂、鱼藤浸剂等。

  

  (5)酊剂(Tincturae):酊剂是指用不同浓度乙醇浸制生药或溶解化学药物而成的液体剂型,如龙胆酊、碘酊;亦可用流浸膏稀释制备,如马钱子酊等。剧毒药的酊剂一般每100ml相当原药10g,其他药物的酊剂一般100ml相当于原药20g。

  

  (6)流浸膏剂(Extrata Liquida):流浸膏剂是指生药的浸出液除去一部分浸出溶媒而成的浓度较高的液体剂型。除特别规定外,流浸膏剂每毫升相当原药1g,例如马钱子流浸膏等。

  

  (7)乳剂(Emulsa):乳剂是指两种以上不相混合或部分混合的液体所构成的不均匀分散的液体药剂。油与水是不相混合的液体,如制备稳定的乳剂,尚需加入第三种物质即乳化剂。常用乳化剂有阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、肥皂等。乳剂的特点是增加了药物表面积以促进吸收及改善药物对皮肤、黏膜的渗透性。

  

  (8)合剂(Mixturae):合剂是指内服两种以上药物的液体药剂。内服合剂的目的在于通过消化道起局部或全身作用,例如胃蛋白酶合剂、三溴合剂等。

  

  (9)注射剂(Inectiones):注射剂亦称针剂,是指灌封于特别容器中灭菌的药物溶液、混悬液、乳浊液或粉末(粉针剂),须通过注射器注入肌肉、静脉内及皮下等部位进行给药的一种剂型,如葡萄糖注射液、注射用青霉素G钾等。

  

  (10)搽剂(Linimenta):搽剂是指刺激性药物的油性或醇性液体剂型。搽剂外用涂搽皮肤表面,如四三一搽剂、松节油搽剂。一般不用于破损的皮肤。

  

  2.半固体剂型

  

  (1)软膏剂(Unguenta):软膏剂是指药物用适宜基质混合,制成容易涂布于皮肤、脂软膏。常用的基质有凡士林、豚脂、羊毛脂等。

  

  (2)糊剂(Pastae):糊剂是指粉末状药物与甘油、液状石蜡等均匀混合制成的半固体剂型。糊剂含药物粉末超过25%,如氧化锌糊剂。

  

  (3)浸膏剂(Extracta):浸膏剂是生药浸出液经浓缩后的粉状或膏状的半固体或固体剂型,如甘草浸膏等。除特别规定外,浸膏剂的浓度每克相当原药2~5g。

  

  (4)大丸剂(Boli):大丸剂是指一种或一种以上药物均匀混合,加水及赋形剂制成球形、椭圆形或卵形的丸状剂型。大丸剂久贮易变硬、长霉菌,宜临用前配制。

  

  (5)舔剂(Elecluarium):舔剂是指供内服的粥状或糊状稠度的药剂。制备的辅料有甘草粉、淀粉、糖浆、蜂蜜、植物油等。

  

  3.固体剂型

  

  (1)散剂(Pulveres):散剂是指粉碎较细的一种或一种以上的药物,均匀混合制成的干燥固体剂型。散剂供内服如健胃散,也供外用如消炎粉。

  

  (2)片剂(Tabellae):片剂是指一种或一种以上的药物,加压制成的扁平或上下面稍有凸起的圆片剂型,如敌百虫片,大黄苏打片等。

  

  (3)胶囊剂(Capsulae):胶囊剂是指药物盛于空胶囊中制成的一种剂型,如土霉素胶囊等。胶囊一般均用明胶为主要原料。

  

  (4)气雾剂(1nhalatio):气雾剂是指液体或固体药物利用雾化器喷出的微粒状制剂,可供吸入、外用作局部或吸收后全身治疗。

  

  (五)处方

  

  1.处方的意义 处方是兽医治疗及药剂配制的一项重要的书面文件。处方的类型可分为法定处方和兽医师处方两种。法定处方主要指部颁《兽药规范》中所收载的处方。它具有法律约束力,在兽医师开写或配制法定处方时,均须按此规定。兽医师处方是兽医师对病畜治病开药、药房配药、发药、指导用药的书面文件。兽医师及调剂师要有为人民服务、向人民负责的高度责任感,不容许在开写处方或调配处方时产生任何差错。若由此而造成医疗事故及生产上的损失,兽医师及调剂师负有法律上的责任,一定要严肃认真对待。

  

  处方的技术意义在于写明药物的名称、数量、制成何种剂型及用量用法等,以保证药剂的规格和安全有效。处方应保存一定的时间,以备查考。

  

  2.处方的内容及书写 一般现成印好的兽医院处方笺,应包括如下内容。书写时一律须用钢笔清楚填写。

  

  (1)登记部分:在××兽医院处方笺全名下,逐项填入:处方编号,年、月、日,病畜单位,门诊号或住院号,病畜种别、特征。

  

  (2)处方部分:在空白的处方部分,常以Rp或R起头,它是拉丁文recipe的简写,即“取下列药品”中的“取”的意思。亦有用中文书写“处方”作为开头。

  

  在“Rp”或“处方”下面,应按药物的名称、规格和数量,每药一行,逐行书写。药名应符合《兽药规范》的规定。数量一律用阿拉伯字码,数量的小数应正写对齐,以防错误。固体药物以克为单位,液体以毫升为单位,单位一般不必书写。若剂量为毫克或用国际单位表示时,则应写明。

  

  同一处方中各药物应按它们的作用性质依次排列。一般分为:

  

  主药:起主要作用的药物。

  

  佐药:起辅助或加强主药作用的药物。

  

  矫正药:矫正主药的副作用或毒性作用的药物。

  

  赋形药:能使制成适当的剂型的药物,便于给药。

  

  处方内药物书写完毕,兽医师应对调剂师指出药物的配制方法及要求的剂型。随后又指出对病畜给药方法、次数及各次剂量。如处方笺内应开写几个处方时,每一处方前用(1)、(2)、(3)标出序号。

  

  (3)兽医师及调剂师签名:兽医师在处方开写完毕及调剂师在处方配制完毕时,应仔细检查核对,先后在处方笺最后部分签名。

  

  (4)举例:

  

  ××兽医院处方笺

  

  处方编号 年月日

  

  病畜单位 门诊号(住院号)

  

  病畜种别 特征
处方:
磺胺嘧啶 2.0
磺胺噻唑 2.0
非那西汀 0.53
甘草粉 5.06
碳酸氯钠 4.0
常水 适量
配制:加水调成糊状
用法:(猪)一次投服
兽医师(签名) 调剂师(签名) 药价

  

  三、药物的作用

  

  药物的作用是指药物与机体相互作用所产生的反应。即药物接触或进入机体后,促进体表与内部环境的生理生化功能改变,或抑制入侵的病原体,协助机体提高抗病能力,达到防治疾病的效果,称为药物的作用。同时,药物亦受到机体的影响而发生变化。药物在体内的变化过程称为药物代谢。因此,药物作用和药物代谢是药物与机体相互作用表现的两个方面。在体内,药物的作用表现逐渐加强,随后逐渐减弱以至消失,也就是机体对药物的影响表现各种变化,以至失去药物原有作用并排出体外。

  

  (一)药物作用的基本形式——兴奋、抑制;

  

  药物对机体生理功能的影响,基本上表现为机能的增强或减弱,即兴奋和抑制反应。药物的兴奋作用是指提高机能活动性;抑制作用是指降低机能活动性。例如中枢兴奋药能兴奋中枢神经系统,因而加强机体的机能活动性;而全身则能抑制中枢神经系统,减弱机体机能活动性。但是,药物的兴奋作用或抑制作用常常不是单独出现的。在机体内,药物的作用往往是多方面的,对不同器官可以产生不同的作用,如中枢兴奋药的咖啡因在其直接作用于器官时,对心脏呈现兴奋、加强收缩,但对血管则有扩张、松弛作用。此外,在同一生活机体或组织可由其机能活动性不同,而出现药物的兴奋或抑制作用。如对易受激惹的家畜使用中等剂量的中枢兴奋药,往往引起过度兴奋、惊厥并转入抑制状态。

  

  (二)药物作用的类型;

  

  1.局部作用和吸收作用 从药物作用的范围来看,在用药部位所产生的作用称为局部作用。给药后,药物进入血液循环所发挥的作用称为吸收作用。局部作用往往指药物对接触部位产生的作用。吸收作用则指药物的全身性反应。由于机体各部是受神经体液联系的,药物的局部作用往往通过神经反射与体液传递产生全身性影响。

  

  2.直接作用和间接作用 从药物作用的顺序来看,药物进入机体后首先发生的原发性作用称为直接作用。通过直接作用的结果,产生继发性作用称为间接作用。例如洋地黄(强心药)的直接作用是使心缩加强,通过心缩加强,血液循环改善,而产生继发性作用即间接地引起肾脏尿量增多。由于机体内环境的相对恒定和相互联系,在药物的直接作用下对某一器官的影响,必然产生对其他有关器官的相应反应,而呈现药物的间接作用。

  

  3.药物的选择作用 药物吸收后对所有的组织并不产生同等强度的作用,药物的选择作用是在其适当剂量时只对某一组织或器官产生主要的或最明显的作用,而对其他组织或器官影响很小或几无作用。上面所举洋地黄对心肌加强心缩的例子就是它的选择作用。同样,对病原体起抑制或杀灭作用的化学治疗药物也具有明显的选择作用,因此既起防治疾病的效果,又对宿主机体无害或影响较小。

  

  药物的选择性作用是由于它能与某些组织细胞相结合的特异性结构,而具有对这些药物高度反应的部位,则称为药物的作用点。机体各种组织细胞或病原体都具有其生化过程的不同特点,这就构成药物选择作用的物质基础。相反,对各种组织细胞或病原体的原生质都能产生损害的原生质毒药物则没有明显的选择作用。这一类原生质毒药物如消毒药只能用于体外,即用于病原体污染的区域起消毒作用。

  

  (三)药物的治疗作用与不良反应

  

  药物在治疗剂量时对病畜发生良好影响,使其恢复健康,称为治疗作用。临床上,用以达到治疗疾病的目的。

  

  针对疾病产生的原因进行治疗称为对因治疗,而针对疾病表现的症状进行的治疗称为对症治疗。对因治疗和对症治疗各有其特点,相辅相成,二者都不能偏废。临床上,往往采取综合治疗的方法,即既使用消灭病原体的药物如抗生素、磺胺类等,又使用解除各种严重症状(高热、虚脱、休克等)的药物作辅助治疗,以防止疾病进一步发展。

  

  对因治疗对于防治家畜传染病、感染性疾病具有重要意义。过去和现在我们一直广泛采用化学治疗药物对抗病原微生物和寄生虫,取得了很大成就,保障和促进了畜牧业生产的发展。今后随着畜牧业大规模生产的需要和特点,化学治疗将更加受到重视。

  

  对症治疗对病因未明、症状严重,或尚无对因治疗药物的情况是一项重要的措施。因为对症治疗能解除病畜的危重症象,配合护理,积极地帮助病畜发挥其机体的抗病能力;特别是辅助对因治疗,促进病畜健康恢复起着重要的作用。

  

  药物的作用应该是一分为二的。除对机体有治疗作用外,还能产生与治疗无关的或有害的作用,统称为药物的不良反应,它包括副作用、毒性作用和过敏反应。

  

  1.副作用 它是药物在治疗剂量下产生、而与治疗目的无关的作用,是在用药前可以预料到的。例如用阿托品解除肠道平滑肌痉挛时,可出现腺体分泌减少引起的口腔干燥的副作用。

  

  2.毒性作用 它是药物对机体的损害作用。一般在剂量过大或用药时间过长时引起。因此,在用药前只要注意病畜的体况、用药的剂量和疗程,即可避免产生毒性作用。

  

  3.过敏反应 药物作用常有个体差异。某些个体对某种药物的敏感性比一般个体要高,呈现有质的差异,称为过敏性。这种差异是由遗传因素引起的,称为特异质。例如羊群用四氯化碳驱肝片吸虫时,偶有过敏性个体出现。在药物的过敏反应中,有免疫机制参与的,称为变态反应,即经首次接触药物致敏后,再次给药时所出现的反应。对家畜能引起变态反应的药物很多,如甘汞、酚、碘、溴盐等。这些药物本身可能并无变应原的性质,但药物与机体蛋白的结合物则可能形成变应原。

  

  (四)药物作用的机理

  

  1.概述 药物对机体是怎样起作用的,这是药理学要探讨的主要问题。其中心内容是药物怎样作用于组织细胞或病原体而产生药物效应的。

  

  关于药物是怎样作用于组织细胞的问题,现在认为,药物到达作用部位后,必须与细胞的某种成分进行某种形式的结合,才能呈现药物的作用。利用同位素标记的方法,证明了下列事实:青霉素为某些敏感的细菌所固定,筒箭毒碱是与肌肉神经终板相结合。

  

  但是,药物又怎样和细胞结合的?根据神经介质、激素、维生素等研究中发现,这些物质与它们化学结构相似的药物具有同样的药理作用。麻黄碱的化学结构和作用与肾上腺素相类似就是其中一例。

  

  但亦有化学结构相似,而产生颉颃作用的例子。磺胺类的化学结构与某些细菌生长代谢的必需物质对氨苯甲酸相似,从而争夺细菌的酶系统,排挤了对氨苯甲酸,结果是细菌得不到对氨苯甲酸而被抑制,产生颉颃作用。

  

  这些药物在药理作用上出现相同或相颉颃的现象,都是由于药物在化学结构上相似的缘故。这些相似的化学结构是与组织生化过程的特性有关。只有在具备相应的化学结构,药物才能参与特定的组织生化过程,从而改变组织细胞或病原体的机能活动。

  

  药物的化学结构与药理作用的关系(构效关系)是非常密切的。根据药物作用可分为非特异性结构和特异性结构的药物。非特异性结构的药物,其药理作用与化学结构无直接关系,一般是通过药物的理化性质如吸附、溶解度、解离常数、氧化——还原电位等因素,或形成膜的去极化、蛋白质凝固等条件而影响药理作用。例如,全身之所以要用较大剂量才能达到麻醉,被认为是在神经细胞表面覆盖一层药物的分子,而且必需有一定的药量。特异性结构的药物,则在很小剂量或很稀浓度即可产生作用,这是因为这些药物的分子只在细胞表面上非常局限的部位就可发生作用,因而说明了具有特异性药物基团或原子与细胞受体的基团或原子相互作用而产生的药理效应。

  

  2.药物作用的受体学说 药物究竟与哪种细胞成分相结合而产生作用,这是几十年来药理学研究的中心课题。自20世纪初期以来,经过许多学者的研究,已经逐渐形成受体学说。

  

  受体(Receptor)是指能与药物结合并产生生理效应的细胞特殊部位。一般认为这些特殊部位可能是细胞膜上的一些蛋白质或酶,能选择地与一定药物相结合。例如,能与乙酰胆碱结合的称为胆碱受体,能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的称为肾上腺素受体。药物与细胞膜上某些蛋白质结合后,膜上蛋白质的空间结构发生改变,而使膜的通透性及选择性随之改变,从而发挥药物的作用。最近证明,胆碱受体是一种富含类脂质的蛋白质。药物和胆碱受体结合后,改变了细胞膜的通透性,引起膜内外离子移动,并伴发膜电位变化,产生生物电现象,从而导致细胞机能的兴奋或抑制。因此,受体只有和那些化学结构适宜的药物发生化学性结合时才能发生效应。这种药物——受体的化学性结合,在治疗范围内大多数药物是可逆的,即结合后也可以分离,最后随着药物在体内转化至完全排出。

  

  至于药物和受体如何结合,结合后又如何起作用,受体学说认为:药物及其受体之间必须具有亲和力,才能形成药物与受体的复合物。同时,结合后的药物——受体复合物必须具有干涉组织代谢的生物物理及生物化学过程的特性(即复合物的内在活性)才能生作用。药物乙酰胆碱与胆碱受体之间具有亲和力,同时它们结合后形成的复合物也具有内在活性。因而乙酰胆碱表现了增强平滑肌收缩和腺体分泌的作用。假如药物与其受体之间仅具有亲和力而不具有内在活性,则这种药物只能起阻断受体正常机能的作用,而不能产生兴奋效应。阿托品就是这类药物的例子。它与胆碱受体结合后只能阻断胆碱受体的正常机能,使其不再对乙酰胆碱介质产生生理效应。这种同一受体对具有同样亲和力的两种药物所产生不同的作用,称为竞争性对抗。上面所讨论的磺胺类药物与对氨苯甲酸争夺细菌酶系统所产生的颉颃作用也是竞争性对抗。相反,两药分别作用于不同受体而产生互相对抗的作用,称为非竞争性对抗,例如肾上腺素与乙酰胆碱。

  

  根据现代研究表明,受体可能是一个酶系,药物可以促进酶的活性或直接抑制酶的活性而产生作用。例如肾上腺素促进细胞膜上的腺苷酸环化酶,使三磷酸腺苷转变成磷腺苷酸,因而引起心脏肾上腺素乙型受体兴奋的各种效应。又如磺胺类可以抑制细菌的二氢叶酸合成酶,使细菌不能将对氨苯甲酸与其他化学物质缩合生成叶酸。

  

  几十年来关于药物作用机理的研究,已经逐渐从宏观进入微观,从组织、器官、整体的机能水平进入细胞及分子水平。受体学说的建立与发展是企图从细胞水平阐释药物与机体之间的相互作用关系。由于近代基础理论知识与先进实验技术的不断积累和发展,受体学说得到许多科学的证实和支持。目前发展的分子药理学及生化药理学就是研究药物与受体之间相互作用关系及药物是怎样产生作用的。

  

  我们认为,研究药物受体的目的是为了探讨药物作用及其在体内作用点的关系。但是,药物与受体结合产生作用仅仅是整个机体的药理反应开始的第一步,而不是药理作用的全部过程。因此,今后药物机理的探讨仍须向纵深方向发展。这种发展有赖于生物学、生物化学、生理学、药物化学的共同合作、互相促进才能达到。

  

  四、药物的体内过程

  

  药物必须在作用部位出现适宜的浓度,始能引起一定的药理反应。优良的药物除了具有适宜的理化特性并与受体相互结合之外,还必须符合其在体内吸收、分布、排泄等转运规律,使其在给药后能到达作用部位,并形成有效浓度。药物的吸收、分布和排泄的过程是药物在体内的转运。药物在机体发生的化学变化,称为药物的转化或代谢。药物的转运和转化统称为体内过程。药物进入体内的转运与转化往往是同时进行的。研究药物的体内过程对制药学、药剂学、药理学及治疗学均具有重要意义,它将涉及新药及药剂的研制、评价及合理用药等一系列问题。

  

  (一)生物膜与药物的转运

  

  1.生物膜的组成和结构 膜是细胞的重要组成部分(图1)。药物在体内转运要通过细胞膜和进入细胞后通过细胞的超微结构如线粒体、细胞核等外膜。这些膜统称为生物膜。

  

  生物膜主要由类脂质和蛋白质所组成,含量各占一半左右,此外还含有少量的糖、核酸、唾液酸和胆固醇等。一般认为,生物膜的结构有一双分子层的脂质,它的两侧各吸附单分子层的蛋白质。生物膜上具有许多孔道。所谓膜的脂质是由两部分组成:由甘油基团连接的具有磷酸结构的亲水部分与脂肪酸结构的疏水部分。两个脂质分子的疏水部分尾尾相接,中间形成膜的疏水区;两个亲水头部形成膜的内外两面。这种双分子脂质构成膜的基本骨架,蛋白质镶嵌在双分子的脂质中。近年来,膜的生化分析证明:主要由亲水性氨基酸组成的蛋白质与脂质的亲水头部结合,称为外在性蛋白质,如线粒体膜上的ATP酶;另一类由亲水性氨基酸在两头,疏水性氨基酸在中间组成的蛋白质,嵌入甚至穿透整个双分子脂质中,称为内在性蛋白质,如药物的受体、特异性载体。膜中的脂质和蛋白质并静置不动,而是不停地运动着。

  

  2.生物膜的转运方式 药物必须通过细胞膜的转运才能到达作用点并产生作用。药物通过膜的转运首先是药物与膜接触,并由膜的外侧通过被动转运或主动转运方式移向内侧。

  

  (1)被动转运(Passive transport):药物通过细胞膜时,按物理的扩散和过滤方式进行转运。这种转运不与膜的分子发生反应,也不需细胞本身消耗能量。

  

  扩散:许多药物以扩散的方式透过细胞膜,其转运速度与膜两侧药物浓度差的大小成比例。多数药物依靠它的脂溶性透过细胞膜,透入的速度取决于药物的脂/水分配系数的大小。例如硫喷妥、酒精等脂溶性药物容易通过。而象水分子那样较小的脂难溶性的物质则通过膜的孔道转运。

  

  过滤:如生物膜有较大的孔道,而在膜的两侧存在流体静压或渗透压差,则水能携带直径小于膜孔的溶质,向膜的一侧低压处流动。肾小球膜具有较大孔道,通常能过滤除蛋白质大分子外的可溶性物质。

  

  药物离解度的影响:多数药物为弱酸或弱碱。在溶液中,离子型与非离子型混合存在。一般非离子部分是脂溶性的,易于通过细胞膜,而离子部分则通过甚慢。非离子部分的多少,取决于药物的离解度和溶媒的pH值。在酸性环境中弱酸性药物不离解,容易通过细胞膜,而弱碱性药物则离解,难于通过细胞膜。

  

  (2)主动转运(Active Transport):某些非脂溶性的大分子或大离子的转运,不能用被动转运的机理来说明,而是通过与载体结合的一种特殊转运方式。载体是生物膜的一种蛋白质成分,能在膜的一侧与物质可逆性结合,共同透至膜的另一侧,将物质释放后,载体重新回到原侧,再与物质结合继续转运。这些过程不消耗能量。在小肠吸收中,葡萄糖、氨基酸等非脂溶性大分子化合物,即通过这种载体转运方式进行转运。

  

  主动转运还有通过耗能的酶如ATP酶透过细胞膜。首先,分子与膜表面的ATP酶结合,酶受激活而分解ATP,产生能量,使分子释入膜内,同时ATP酶恢复至原来膜表面。

  

  (二)药物的吸收

  

  药物从给药部位通过各种途径进入血液循环的过程称为吸收。

  

  1.肌肉组织及皮下的吸收 经肌肉或皮下注射,药物须通过毛细血管壁。毛细血管壁是一个多孔的类脂质膜,因此多数药物的吸收是按被动转运方式进行。脂溶性分子以扩散为主的形式转运,非脂溶性药物则通过膜孔吸收。

  

  药物通过毛细血管壁的速度远比透过其他生物膜为快,这是由于注射部位的组织含有丰富的毛细血管,血流量多,吸收也较迅速。

  

  药物吸收的速度还决定于注射液的溶解度。水溶液的吸收远较油溶液、混悬液和胶体溶液为快。临床上可根据需要,选择吸收快或慢的制剂,以达到速效或缓效的目的。

  

  2.胃肠道的吸收 多数药物例如酒精及脂溶性及非离解物质内服后是以被动转运方式透过胃肠道细胞膜进入血流。离解的物质在体液内是水合的,水合不但使离子体积增大,并使它更易溶于水,难溶于脂,因而难以通过胃肠道细胞膜。

  

  酸碱药物通过细胞膜是依赖它们的离解度。一般弱酸弱碱在体液中有部分离解,其不离解部分通过细胞膜。强酸强碱是高度离解物质,不易渗入组织。胃肠内的酸碱度也对药物离解有很大影响。弱酸如水杨酸、巴比妥酸在酸性胃液作用下,不离解、呈脂溶性,能透过胃壁细胞膜,容易吸收;相反,弱碱如麻黄碱、奎宁则离解成离子,很难透过胃壁细胞膜,难以吸收,而须到达肠内碱性环境才被吸收。如果加服碳酸氢钠使胃内容物呈碱性,则酸性化合物离解多而吸收少;同样,碱性化合物离解少而吸收多。

  

  通过静脉注射的碱性药物,如各种生物碱,从血浆(pH值高)向胃液(pH值低)转运,而由胃肠道排出。

  

  3.药物的血中浓度 药物吸收进入血液,血液是药物在体内转运的枢纽。药物的血中浓度常可反映药理作用的强度。众所周知,化疗药与的血中浓度与它们的疗效及毒性有密切关系。因此,了解药物在血中浓度的变化,是确定剂量、疗程的重要依据,也是研究药物代谢动力学的重要内容之一。

  

  药物的血中浓度通常是指在血浆中的浓度。药物在血液中并非均匀分布,一部分与血浆蛋白主要是白蛋白暂时地可逆性结合,如钠加宁、洋地黄、磺胺等。结合部分的药物失去药理活性,而游离部分的药物则能发挥药效。在体内,药物的结合部分与游离部分存在着动态平衡。因此,游离部分被转化或排泄后,结合部分会释放出一些游离的药物,再达到一个新的平衡。结合后的药物不易通过毛细血管壁进入其他组织。有的药物可通过细胞膜进入红细胞,如酒石酸锑钾、安替比林、肾上腺素等。药物与血浆蛋白结合或进入红细胞均可看成是药物的储藏处所。从血浆蛋白、红细胞等释放出来的药物可以维持其在血浆中的浓度。长效磺胺能维持较长的血中有效浓度,就是其中明显的例子;而加速药物在体内转化及排泄则能降低其在血中的浓度。

  

  药物的血中浓度受剂量的影响。小剂量时多数药物为血浆或组织蛋白质结合,仅余下小量在体内转化排泄;较大剂量时超过蛋白质结合能力,而有较多量的药物呈游离状态,更大剂量时,饱和或超过机体的转化能力,药物的血中浓度持久上升。

  

  在临床实践中,药物的血中有效浓度是指服用治疗量药物后所出现的有效血浓度范围,同时还要求这种有效的血浓度能够维持适当时间。药物在血中浓度所维持的时间,表现出上升、下降速率及峰值的曲线(图2)。

  

  同一药物在不同给药途径下出现的药物血中浓度——时间曲线:

  

  静脉注射、肌注、皮下注射所获得的ABC峰值dN

  

  峰值是指药物吸收入血后在血中出现的药物浓度最高值。峰值与给药途径、剂量、吸收及消除速率有关,其中特别是吸收速率有较大的影响。所以在临床上要注意到药物吸收速率所达到的峰值与疗效、毒性的关系。

  

  (三)药物的分布

  

  吸收进入血液的药物,还要透过不同的屏障才能到达作用部位。屏障是指机体对包括药物在内的各种外界因素所具有的防御结构。肝、肾、脑及胎盘都属体内的屏障。这些屏障的存在对药物分布有重大影响。例如,中枢神经系统的毛细血管是被神经胶质细胞包围而成的血脑屏障,它阻止水溶性化合物如青霉素等透入,而对脂溶性药物如硫喷妥则可以通过

  

  胎盘的转运机理包括扩散、载体及钠钾离子转运酶(ATP酶)的转运。许多药物如巴比妥类、抗生素、维生素、阿托品、氯丙嗪等都能迅速通过胎盘进入胎儿循环。但胎盘除具有转运功能外,还有很大的转化的活性,使药物很快得到消除。

  

  药物在体内分布,有些较为均匀,如咖啡因、安替比林等。但大部分药物对器官组织具有明显的选择性。药物的选择性分布与药物的作用不一定相平行,如硫喷妥进入脑组织较多,但强心苷则分布肝脏较多,而分布于心肌则很少。

  

  进入体内的药物除了透过各种屏障外,还能与组织形成可逆性结合。药物在组织中的这种结合能影响药物的血中浓度。例如,硫喷妥与体内脂肪结合,使药物的血中浓度迅速下降,因此作用时间极短。以后,由于脂肪中药物缓慢释放,再度进入循环,而出现麻醉后的持续抑制状态。由此可知,药物在组织分布期间如不发生结构上的转化,则这些药物的选择性分布,便形成药物在体内的储藏。但是,当这些药物在组织中储藏量过高时,即能对组织器官造成损害。例如砷、锑集中在肝脏沉积,当剂量过大或反复给药时,往往产生中毒性肝炎。

  

  (四)药物的转化!

  

  转化或称生物转化,是指药物在机体内发生的结构变化。有些药物在体内不发生分子结构的改变,可以原来形式被排泄;但大部分药物在排泄之前,已发生不同程度的结构变化,表现作用下降或毒性减少,亦有转化为作用或毒性增强的中间产物的。总而言之,生物转化能使药物更易从体内排出。在药理学中,药物的体内结构转化规律,对于作用机理的研究与新药设计的改进,都是主要的基础知识。

  

  药物在体内的转化方式最主要的有氧化、还原、水解和结合。药物的转化部位主要在肝脏,也可在血浆,肾、肺、肠上皮及神经组织。参与药物转化过程的有肝脏微粒体的药物代谢酶族,包括氧化、还原、水解及合成的酶(简称药酶),以及其他组织的药物代谢酶族。药酶存在于肝细胞的内质网结构中,当肝脏发生病理变化时,对药酶的活性有很大影响。因此肝脏功能不全的动物,容易引起药物中毒。

  

  具有影响药酶活性的药剂能加强或减弱药酶的作用。如能加强药酶的活性,促进一些药物的转化,使其药理效应下降,因此又可称为药酶的加强剂。乙硫氨酸能抑制药酶的活性,从而加强或延长其他药物的药效,所以又称为药酶的抑制剂。

  

  各种不同动物由于含有不同药酶,对药物的生物转化亦有差异。例如成年牛羊及马具有丰富的氧化酶,而家禽则较缺乏,所以家禽对巴比妥类药物的转化比上述动物困难,产生相当持久的抑制效果。马拉硫磷是一种昆虫毒杀剂,其本身是较不活泼的,由于昆虫缺乏迅速水解马拉硫磷的酯酶,并在体内氧化为马拉氧磷(Malaoxon),因而产生毒杀作用。哺乳类动物则具有丰富的酯酶,相比之下马拉硫磷的毒性作用就小得多。

  

  下面是药物在肝脏的药酶作用下几种转化方式:(见下页图

  

  (五)药物的排泄

  

  排泄是药物通过贮存、转化,最后从体内消除的方式。药物的排泄途径,一如正常代谢废物的排出,主要经肾从尿液排出,还有通过粪便、乳汁、汗液及肺的呼气排出。肾脏是药物排泄的最重要器官。肾脏排泄药物的主要机制是肾小球的过滤和肾小管上皮细胞的排泄。

  

  药物在肾小球的滤过速度取决于药物的分子质量,分子质量小于68000则可滤过;药物与血浆蛋白的结合,与血浆结合者不能滤过。因此只有游离的、未与蛋白结合的药均可经肾小球滤过。

  

  肾小管的再吸收和被动扩散都是在近曲和远曲肾小管上皮细胞进行的。肾小管上皮细胞的膜是类脂质,因此药物的脂溶性、非离子部分容易在肾小管中再吸收。再吸收增加时,药物的排出减少;反之,再吸收减少时,药物的排出增加。但药物的转运与尿液的酸碱度有关。在酸性尿中,一般碱性药物离解,难于通过膜进行再吸收,药物排出增加;而对一般酸性药物则不离解,容易通过膜进行再吸收,药物排出减少。相反,在碱性尿中,一般碱性药物排出减少,而一般酸性药物则排出增加。所以当药物中毒时,内服氯化铵使尿液酸化或内服碳酸氢钠使尿液碱化,以加速药物排出,达到解毒的目的。

  

  药物亦能通过肾小管的特殊转运而被排泄。例如青霉素是借助载体排出,由于排泄速度甚快,故青霉素在体内的药效时间甚短。

  

  药物也可通过胆汁排泄。当药物在肝脏代谢后,经胆汁进入肠腔,随粪便排出。但其中大部分能在肠道重吸收,经过重吸收达到血中一定的药物浓度时,亦可出现药物的吸收作用,最后仍由尿中排出。

  

  药物的其他排泄途径还有乳汁、汗液。例如抗生素及肾上腺素都能分别从乳汁、汗液中排出。对挥发性药物,肺的呼气也是排出途径。

  

  了解药物在体内的消除方式和速度,对合理使用药物,避免药物中毒及解毒具有重要的意义

  

  药物半衰期的概念:药物的半衰期是药物在血浆中的浓度从最高值下降到一半的时间,亦即药物在体内消除其原有血中浓度50%所需的时间。某一药物其半衰期为2h,即其在体内的浓度于2h减去一半,余下一半又于2h减去其一半,即余下1/4,此1/4又于2h再减一半,即余下1/8。

  

  半衰期的概念具有实践的意义。合理的剂量范围和给药的间隔时间,必须考虑药物的半衰期。如初次剂量后给予过大的维持剂量,可引起药物在体内的蓄积;若给予过小的维持剂量或给药的间隔时间太长,则药物在体内的总量降低,而使治疗成为无效。

  

  残效期的概念:药物的大部分经过转化并排出体外,但仍有少量在体内转化不完全或排泄不充分,它在体内贮存的时间称为残效期。重金属及类金属药物,如铅、汞、磷、砷可贮于骨胳、肌肉、肝、肾等组织达数月或数年之久,而临床上并不表现症状。了解药物的残效期对卫生事业有重要的实践意义。

  

  蓄积作用的概念:药物不能及时消除,并在继续给药情况下,在体内蓄积而产生蓄积作用。常见于反复使用消除缓慢的药物。但临床上往往有计划地利用这种作用,使药物在体内达到有效水平,并维持其用药剂量,达到治疗目的。若机体解毒机能减弱或药物的转化、排泄发生障碍,则易引起药物在体内蓄积太多,产生蓄积性中毒。因此,对肝、肾功能不全的病畜,要注意剂量、给药间隔时间及疗程,在用药过程中还要密切观察药效。

  

  (六)药物代谢动力学的概念

  

  当前,药理学的进展有两个重要的内容,一是研究药物对机体各生理系统功能的影响,称为系统药理学(Systemic PharmacoloSy)或药效学(Pharmacodynamks);另一是研究药物进入机体后的吸收、分布、转化与消除等体内过程的动态规律,称为药物代谢动力学(Phammcohnetics),也有称为药代动力学或药物动力学。

  

  药物必须在其作用部位出现适宜的浓度,始能产生一定的药理效应。因此,多数药物的药效强度往往取决于作用部位的药物浓度。但作用部位的药物浓度是一个随着时间而变化的历程,依给药方案及药物的体内过程而定。

  

  药物代谢动力学是通过一定的实验方法所取得的数据,如经数学处理后,求出药物在体内吸收、分布与消除的数量规律,包括求出药物在体内的半衰期,以确定给药方案,选择最适宜的剂量、给药间隔时间、复合用药时每药的剂量等等。它对临床用药提供必要的药理学根据,同时对新药的研究和评价亦具有重要作用。

  

  五、影响药物作用的因素

  

  影响药物作用的因素有来自药物方面,如药物的化学结构、剂量、剂型、合并用药和重复用药、配伍禁忌;有来自动物方面,如动物的种类、年龄、性别和个体差异、机能状态、饲养管理和环境因素等。分述如下:

  

  (一)药物的化学结构

  

  药物对某一器官组织的选择作用,与药物的化学结构及组织生化过程的特性有关。产物只有具备与之相适应的化学结构特性,才能参与特定的组织生化过程并改变其机能活动。受体学说认为只有那些化学结构相适应的药物才能与细胞的受体发生化学性结合。这种结合的程度,必然受药物的化学结构所支配,并将影响药理作用的强度和时间。

  

  对药理作用有影响的化学结构可包括药物的基本结构、官能团及光学异构体等。

  

  1.药物的基本结构 是指具有药理作用专属性的化学结构。某些带有相同基本结构的化合物有着相似的药理作用,如肾上腺素与麻黄碱具有苯乙胺的基本结构,它们产生拟交感的药理作用。

  

  又如乙酰胆碱与氨甲胆碱具有相同的胆碱基本结构,它们都具有拟胆碱的药理作用。

  

  在具有基本结构的任何一类药物中,药理作用的类型是由它们的基本结构决定的,而它们的药理作用的相对强度,是由基本结构上各个取代基团的性质决定的。

  

  2.药物的光学异构体 它们也称为光学对映体,象实物及其镜影的关系。它们的物理化学性质相同,仅旋光性不同,是同一化合物的两个形象。作为光学异构体,在旋转偏振光平面上旋向右的称右旋(dextrorotatory),旋向左的称左旋([evorotatory],常以d号表示右旋,而以l表示左旋。光学异构体的等分混合物称为消旋体(d1)。

  

  光学异构体的不同,它们的药理作用强度有很大差别。例如肾上腺素,在增加血压效力的作用上,其右旋体为1,消旋体为10,左旋体则为20,一般言之,左旋体的药理作用较强。目前对它们药理差异的原因,还不很明白。

  

  (二)药物的剂量

  

  1.临床用剂量 当给药时,对机体发生一定反应的药量,称为剂量。剂量一般指防治疾病的常用量。药物要有一定的剂量,在机体吸收后,达到一定的药物浓度,才出现药物的作用。如果剂量过小,在体内不能形成有效浓度,药物不能发挥其有效作用。但如剂量过大,超过一定限度,药物的作用可出现质的变化,对机体产生毒性。因此,要发挥药物的作用而又要避免其不良反应,必须掌握药物的剂量范围。

  

  下面是各种剂量的概念:

  

  最小有效量是指药物达到开始出现药效时的剂量。

  

  常用量是指临床上用于预防或治疗,具有一个有效作用范围的剂量。它比最小有效量要高,又比药物的极量要低。

  

  极量是《兽药规范》中对毒、剧药规定的限量。超过极量是不安全的,必须加以注意。

  

  最小中毒量是指药物已超过极量,使机体开始出现中毒的剂量。随着最小中毒量的增加,使机体中毒甚至引起死亡的剂量,分别称为中毒量及致死量。

  

  药物的安全范围是指在最小有效量与极量之间的距离宽度。安全范围广的药物,其安全性大;反之,安全范围窄的,安全性小。

  

  选定药物剂量时,既要注意药物的安全范围,又要根据病畜的种类、体况、体重、病情及病因等具体条件作出决定,并在用药后注意观察药效,按病情需要加以调整。

  

  2.实验用剂量 由于临床用的剂量并没有显示出其个体差异,例如上述的致死量这一表示方法并不是适当的毒性指标。因而在实验研究中,引用了统计学计算的半数致死量(Median Lethal Dose,LD50)及半数有效量(Median Effective Dose,ED50)。

  

  所谓半数致死量,是对多数动物投药后,所得出半数死亡的量。LD50是以半数动物死亡为标准来测定药物毒性的指标。同样,可以某项药效(如解热、麻醉等)在半数动物的出现作为标准,求出半数有效量。

  

  致死量越大,有效量越小均表明药物的安全度越高。根据这样的认识,以LD50/ED50作为药物安全度的指标,这个比值越大,安全度就越高。这个比值称为治疗指数(Therapeutic Index)。

  

  (三)药物的剂型

  

  一定的化学结构固然能影响药物的作用,但还不是决定药物作用的唯一条件。对有的药物必须研究在体内产生良好效应的合理剂型,使其在给药、吸收、分布、转化和排泄各个方面发挥药物的最大作用。

  

  剂型是影响体内过程特别是药物吸收的一个重要因素,包括内服剂型的脂溶性、离解度、内服及注射剂型的溶解速度等,都与胃肠道及血管的生物膜转运有关。如前所述,脂溶性药剂是通过被动转运而扩散吸收;弱酸性药剂在酸性胃液中主要是不解离型式,易在胃内吸收,而弱碱性药剂则相反;固体药剂必须通过崩解、溶解,成为溶液为生物膜所吸收。因此,药物剂型本身在很大程度上决定体内的吸收,影响药物在血中浓度及维持时间,从而影响药物的作用。

  

  兽医常用剂型为注射剂。兽医实践上要求配合易吸收的速效制剂,选用长效制剂以延长药效,减少给药次数,维持药物在体内的有效浓度。因此,长效制剂在兽医药剂学中是有其实际意义的。

  

  50年代后期,从药剂学中发展一门新的分析学科:生物药剂学(Biopharmaceutics),它通过药物在体内过程的研究(药物代谢动力学),找出影响制剂内在质量的各种因素,以提出制剂生产及临床应用的指导性意见。

  

  当研究药物以某种剂型被吸收进入体内血液循环时,机体利用程度或药物的吸收率如何,即所谓生物利用度或生物有效性(Bioavailability)。常用测定生物利用度的方法有血药浓度和尿药浓度两种。

  

  (四)合并用药和重复用药

  

  在临床实践中,常有两种以上药物合并使用或一种药物重复使用。这种用药方式往往引起药物之间或药物先后的相互影响,因而产生药物作用的变化。

  

  1.合并用药 同时使用两种以上药物,称为合并用药。在合并用药中,各药的作用相似,用药后药效增加,称为协同作用。协同作用又可分为相加作用和增强作用。各药的总药效等于各药单用时药效的总和,称为相加作用。如镇静药中的三溴合剂的总药效等于钾、钠铵溴化物三药相加的总和。如果各药的总药效超过各药单用时药效的总和,则称为增强作用。如磺胺类药物或某些抗生素与抗菌增效剂甲氧苄氨嘧啶合用,其抗菌作用大大超过各药单用时的总和。临床上利用药物的相加作用以减少单用某一药物所产生的不良反应;利用药物之间的增强作用以提高疗效。

  

  在合并用药中,各药作用相反,引起药效减弱或互相抵消,称为颉颃作用。临床上利用药物的颉颃作用,以减轻或避免某一药物副作用的产生或解除某一药物的毒性反应。

  

  2.重复用药 为了保持药物的血中浓度,继续发挥该药的作用,临床上往往重复用药。重复用药的时间与次数视药物在体内消除的速度和治疗的需要而定。既要维持药效,又要防止药物在体内的蓄积。重复用药有一天1次或2~3次;连续若干天,称为一个疗程。如一个疗程用药后尚不能完全治愈,可以继续第二个疗程。重复用药时要注意观察和及时总结药效。

  

  重复用药可使机体对某一药物产生耐受性,而使药物作用减弱;亦可使病原体产生耐药性,而使药效下降或消失。特别是当使用抗生素时,用药剂量和疗程不足,病原体的耐药性更易产生。

  

  (五)配伍禁忌

  

  药物的配合应用能对机体呈现有利的一面,也能出现不利的一面。配伍禁忌是研究药物因配合应用所产生的不利变化及其原因与解决方法。本节目的是为了阐明配伍禁忌对药物作用的影响。

  

  由于药物具有各种理化性质和药理性质,当配合不当时可能出现沉淀、结块、变色,甚至失效或产生毒性。按照药物作用的性质,可分为疗效性、物理性和化学性的配伍禁忌。其中疗效性配伍禁忌直接影响药物作用。

  

  1.疗效性配伍禁忌 是指处方中某些药物的作用存在相互颉颃,从而影响处方的疗效。如拟胆碱药及抗胆碱药、磺胺类与普鲁卡因。

  

  但有时为了达到医疗上的某种目的,在处方中有意识地配合有颉颃作用的药物,不能作为配伍禁忌,例如安钠咖一—溴化钠注射液(安溴注射液)。对一些在作用上虽不相互颉颃,甚至起协同作用,但在处方中同时存在,足以增强其中一药的毒性者,亦应注意。如强心苷与钙剂。

  

  2.物理性配伍禁忌 处方中由于药物成分配合时发生物理性质改变,如分离、析出、潮解、熔化等变化。例如抗生素与吸附药配合,则前者受吸附而降低疗效。

  

  3.化学性配伍禁忌 处方中药物成分之间产生不利的化学反应如沉淀、变色、液化、产气、爆炸或燃烧。这类配伍禁忌较多。例如盐酸四环素以碳酸氢钠注射液稀释时,即可由于pH值升高而析出四环素沉淀。

  

  兽医临床上常取多种注射液联合应用,此时应特别注意注射液的物理、化学配伍禁忌(参考附录三)。

  

  (六)动物的种类、年龄、性别和个体差异

  

  1.动物的种类 不同种类的家畜由于解剖结构、生理机能和生化反应的不同,对同一药物的敏感性也存在一定的差异。催吐药酒石酸锑钾可以引起猪呕吐,但对牛羊仅起促进反刍或祛痰作用。又如对水合氯醛,牛、羊最为敏感,猪则能耐受。此外,某些动物对某些药物特别敏感,如牛对汞剂,家禽对有机磷酸酯及呋喃类药物。

  

  2.年龄、性别 一般说来,由于幼龄、老年家畜及母畜的药物代谢酶活性较低,所以对药物的敏感性比成年及公畜为高。草食幼畜在哺乳期由于胃肠道尚未有大量微生物产消化活动,内服四环素族药物不致影响其消化机能,但成年草食动物对此类药物则扰乱其胃肠道微生物正常活动,造成消化障碍。怀孕后期母畜由于子宫组织对某些药物的敏感性升高,在此期用药时应加注意,特别是拟胆碱药可以引起流产,不宜选用。

  

  3.个体差异 动物种类相同、体重亦大致相等的不同个体,对药物的感受性存在差。这种差异称为个体差异。个体差异表现出对药物的耐受性和高敏性。对某一药物具有耐受性的个体可接受甚至超过其中毒量,也不引起中毒。而对高敏性个体而言,即使小剂量就能产生强烈反应,甚至引起中毒。

  

  (七)动物的机能状态

  

  动物的机能状态常常影响药物的作用。一般说来,当机体处于异常状态时,药物作显著,而在机能正常时,药物作用不明显或无效。例如,呼吸处于抑制的患畜,呼吸兴奋药如尼可刹米等的作用显著,高热的患畜对解热药氨基比林敏感,但这两类药物对接近正常状态的患畜或健康家畜作用不明显或无效。

  

  严重中毒的患畜,其机能处于失衡状态,此时应用颉颃性解毒药物更应注意剂量及用药的次数。在具体情况下,应当适当增加剂量以达到血中有效浓度,同时适当增加给药次数,以维持血中有效浓度的水平,直至恢复正常机能为止。

  

  肝脏是药物主要的转化器官,肾脏是药物主要的排泄器官;肝肾的机能障碍,常影响药物的转化和排泄,从而使药物作用加强与延长,容易出现药物的毒性。

  

  (八)饲养管理和环境因素

  

  合理的饲养管理是预防疾病、保障畜群健康的基本条件。对患病家畜细心护理,减少或停止劳役,注意栏舍卫生安静,以加强其自身抵抗力,使更有利于配合和发挥药物作用。例如用水合氯醛麻醉后的家畜,苏醒期长、体温下降,此时应安置在避风保暖栏舍,给予温水及易消化饲料以促进患畜的恢复。又如对破伤风病畜,在整个药物治疗过程中,应特别强调环境安静的重要性。

  

  对营养不良、体质衰弱的家畜,它们对药物的敏感性增高,容易出现不良反应。例如缺钙的牛、羊,用四氯化碳驱除其体内肝片吸虫时,容易引起中毒。

  

  (九)给药途径

  

  不同的给药途径可以影响药物吸收速度和利用程度,可以影响药效出现时间和维持时间,甚至还可引起药物作用性质的改变。如泻药硫酸镁内服导泻,但静注则产生中枢抑制。

  

  1.内服 药物经口内服后,在胃,特别在小肠吸收。药物在胃肠道吸收较其他给药途径为慢,因此药物作用的出现较迟。药物在胃肠道吸收速度受胃内食糜的充盈度、影响药物解离度的胃肠酸碱条件、喂饲期间幽门的暂时性关闭、胃肠道疾患或高热等等因素所影响,使药物吸收缓慢和不规则,以致不易迅速达到有效浓度。为了发挥药物在胃肠道局部作用的目的,常采用吸收很差或不吸收的药物,以维持在胃肠道中药物的浓度和作用。如肠道抗菌药、驱虫药、制酵药、泻药等。

  

  2.注射 药物通过皮下、肌肉和静脉注射进入体内,其吸收速度以静注最快,其次是肌注和皮下注射,同时药物作用的出现也较迅速。

  

  静脉注射常用于急性病例和那些对药量要求准确、对药效要求迅速或长期静滴给药的病例。静注药物直接进入血液,对血管丰富的组织器官容易使药物渗透并发挥作用。由于血流中具有多种缓冲系统(如重碳酸、磷酸及蛋白质缓冲系统),对某些刺激性药液和高渗溶液也可注入,而不致引起对血管的刺激性。

  

  肌内注射常用于一般兽医临床,药物的吸收和药物作用的出现都比较稳定。其中水溶液在局部迅速散布,吸收快;油溶液则形成球粒状逐渐散布,吸收慢。油溶液及药物中的长效制剂往往以其吸收慢的特点而被用以维持其血中有效浓度,使药物作用得以延续,减少注射的次数。由于肌注吸收较好,略有刺激性的药物可作深层肌注。

  

  皮下注射是将药物注入皮下,在疏松的结缔组织散布,并经体液溶解后,通过毛细血管及淋巴进行缓慢和持续的吸收,因此药物作用持久。皮下注射不适于刺激性药物、油类和具有收缩血管作用的药物。一些吸收缓慢的药物如安其赛预防盐,皮下注射后揉按皮肤,加速血流供应,有助于药物的吸收。

  

  腹腔注射途径可供大量药液的给药,同时腹腔具有广大面积以提高吸收的速度。多用于不能内服或静注的患畜以补充营养性液体。注意不能应用刺激性药物。

  

  3.直肠、阴道及乳管内注入 主要在用药局部发挥药物的作用,如解除便秘、预防或消除阴道、乳腺炎症等。此外,直肠给药或称灌肠,还可用于不能内服或静注的患畜作营养性补液或给予水合氯醛麻醉。直肠给药可避免内服吸收后在肝脏对药物的解毒作用。给药前应先清除直肠积粪,以增加药物的吸收。

  

  4.皮肤用药 完整皮肤由于具有角质上皮及油脂分泌,对药物的吸收能力很差。皮肤用药主要发挥其局部作用。常用的剂型有软膏、搽剂及糊剂等,其中如加入羊毛脂等动物性脂肪,可增加药物的渗透能力。在消灭体表的寄生虫时,亦可用含杀虫药的乳剂、溶液喷洒或浸浴。在使用前必须察看药物对体表的穿透性和毒性,以避免吸收中毒。例如对牛使用有机磷酸酯驱虫时不能一次喷洒整个体表;一些药物如鱼藤酮尽管毒性较低,但在驱虫时施用于破损的皮肤表面,能增加药物的吸收,甚至引起中毒死亡。

  

  5.吸入 气体、挥发性药物的气体和气雾剂是通过吸入进入体内。吸入给药常见于输氧、呼吸道炎症的治疗、气雾免疫及小动物的吸入麻醉。动物肺泡的总面积很大,并有丰富的毛细血管,因此气态的药物吸收很快,药物作用的出现也较迅速。由于给药方便,在近代大规模饲养条件下,是值得重视的一种给药途径。

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